12月5日，上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤系统医学重点实验室在《细胞》子刊发表突破性研究，揭示热量限制（Caloric Restriction, CR）通过调控肿瘤浸润中性粒细胞（Tumor-Infiltrating Neutrophils, TINs）脂质代谢抑制癌症发展的分子机制。这项研究不仅破解了CR抗癌效应的百年之谜，更为肿瘤免疫治疗开辟了新路径。
02研究团队通过建立多种小鼠肿瘤模型发现，每日热量摄入减少30%的CR方案可使肿瘤生长速度降低45%，生存期延长28天。单细胞测序显示，CR显著改变了肿瘤微环境中免疫细胞的构成比例，其中TINs的数量减少35%，且这些细胞呈现独特的基因表达特征。通过比较CR组与对照组TINs的转录组数据，研究人员发现HILPDA（缺氧诱导脂滴相关蛋白）表达下调达60%，这一发现通过质谱流式细胞术得到验证。
展开剩余72%HILPDA作为调控脂质代谢的关键因子，其表达水平直接影响中性粒细胞的脂肪储存能力。实验显示，CR通过降低血液中胰岛素样生长因子1（IGF-1）浓度，抑制中性粒细胞中HIF-1α的mRNA表达，进而阻断HILPDA的转录。当HILPDA表达量减少时，TINs的脂质积累能力下降70%，这种"脂肪饥饿"状态使其无法向肿瘤细胞转移脂质营养，导致肿瘤细胞能量供应受阻。在荷瘤小鼠模型中，HILPDA缺失的TINs移植组肿瘤体积缩小52%，CD8+ T细胞浸润密度增加4倍。
研究摘要
研究团队构建了完整的信号传导轴：血液中的IGF-1浓度经CR干预下降28%，导致循环中性粒细胞中HIF-1α表达量减少45%，最终使肿瘤微环境中TINs的HILPDA水平降低65%。|。pk.nxbest.cn。|。5d.nxbest.cn。|。pg.nxbest.cn。|。pl.nxbest.cn。|。pi.nxbest.cn。|。这种级联效应形成"血液-肿瘤"的远程调控网络，通过脂质代谢重编程实现肿瘤抑制。分子对接实验显示，HILPDA蛋白与脂肪酸结合蛋白存在2.3kcal/mol的强结合能，证实其脂质转运功能。
在临床转化方面，研究者分析了128例非小细胞肺癌患者数据，发现基线中性粒细胞HIF-1α mRNA水平低于中位数的患者群体，接受免疫检查点抑制剂治疗的客观缓解率达63%，显著高于高表达组的29%。这提示HIF-1α可作为预测免疫治疗疗效的生物标志物。更值得注意的是，CR联合PD-1抑制剂治疗组小鼠的肿瘤微环境中，IFN-γ+CD8+ T细胞比例提升至18.7%，同时调节性T细胞比例下降至4.2%。
研究团队开发的脂质代谢动态监测系统显示，在CR干预第7天时，TINs内中性脂肪含量开始显著下降，14天时达到最低值（0.37pg/cell），这一过程伴随线粒体膜电位增加40%和脂肪酸氧化速率提升2.1倍。机制研究揭示，HILPDA缺失导致脂滴膜蛋白PLIN2稳定性下降，加速脂质分解并促进脂肪酸β-氧化。在体外共培养实验中，当TINs与肿瘤细胞比例为5:1时，脂质转移效率降低82%，肿瘤细胞凋亡率升高至37%。
03这项发现对癌症治疗具有多重启示：首先，特定饮食干预可能通过重塑免疫细胞代谢增强抗肿瘤效应；其次，靶向HILPDA的纳米药物有望成为新型免疫调节剂；最后，检测患者中性粒细胞HIF-1α水平可优化免疫治疗方案。研究团队正在开展临床试验，验证每日减少500kcal摄入量是否能显著降低乳腺癌患者肿瘤组织中的HILPDA表达。
参考Gao, Jian, et al. "Restricting lipid accumulation in tumor-infiltrating neutrophils mediates caloric restriction-induced anti-cancer effects." Cell Metabolism (2025).
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